Кагрилинтид је синтетички пептид који опонаша дејство амилина, хормона који лучи панкреас и који регулише ниво глукозе у крви и апетит.Састоји се од 38 аминокиселина и садржи дисулфидну везу.Кагрилинтид се везује и за амилинске рецепторе (АМИР) и за калцитонин рецепторе (ЦТР), који су рецептори везани за Г протеин експримирани у различитим ткивима, као што су мозак, панкреас и кост.Активирањем ових рецептора, кагрилинтид може смањити унос хране, смањити ниво глукозе у крви и повећати потрошњу енергије.Кагрилинтид је истражен као потенцијални лек за гојазност, метаболички поремећај који карактерише вишак телесне масти и повећан ризик од дијабетеса, кардиоваскуларних болести и рака.Кагрилинтид је показао обећавајуће резултате у студијама на животињама и клиничким испитивањима, показујући значајан губитак тежине и побољшану контролу гликемије код гојазних пацијената са или без дијабетеса типа 2.
Слика 1. Модел хомологије кагрилинтида (23) везаног за АМИ3Р.(А) Н-терминални део 23 (плави) формиран је од амфипатске а-хеликса, дубоко закопане у ТМ домену АМИ3Р, док се предвиђа да ће Ц-терминални део усвојити проширену конформацију која везује ванћелијски део рецептор.(29,30) Масна киселина везана за Н-терминус 23, остаци пролина (који минимизирају фибрилацију) и Ц-терминални амид (неопходан за везивање рецептора) су истакнути у штапићима.АМИ3Р се формира помоћу ЦТР (сива) везана за РАМП3 (протеин 3 који модификује активност рецептора; наранџасто).Структурни модел је креиран коришћењем следећих шаблонских структура: сложена структура ЦГРП (рецептор сличан калцитонин рецептору; пдб код 6Е3И) и апо кристална структура 23 кичме (пдб код 7БГ0).(Б) Повећај 23 наглашавајући Н-терминалну дисулфидну везу, унутрашњи слани мост између остатка 14 и 17, „мотив леуцинског затварача“ и унутрашњу водоничну везу између остатака 4 и 11. (прилагођено из Крусе Т, Хансен ЈЛ, Дахл К, Сцхаффер Л, Сенсфусс У, Поулсен Ц, Сцхлеин М, Хансен АМК, Јеппесен ЦБ, Дорнонвилле де ла Цоур Ц, Цлаусен ТР, Јоханссон Е, Фулле С, Скиггебјерг РБ, Раун К. Девелопмент оф Цагрилинтиде, а Лонг -Аналог амилина у функцији Ј Мед Цхем. 2021, 12. август;64(15):11183-11194.)
Неке од биолошких примена кагрилинтида су:
Кагрилинтид може да модулише активност неурона у хипоталамусу, региону мозга који контролише апетит и енергетски баланс (Лутз ет ал., 2015, Фронт Ендоцринол (Лаусанне)).Кагрилинтид може инхибирати покретање орексигених неурона, који стимулишу глад, и активирати анорексигене неуроне, који потискују глад.На пример, кагрилинтид може смањити експресију неуропептида И (НПИ) и пептида повезаног са агоути (АгРП), два моћна орексигена пептида, и повећати експресију проопиомеланокортина (ПОМЦ) и транскрипта регулисаног кокаином и амфетамином (ЦАРТ), два анорексигених пептида, у аркуатном језгру хипоталамуса (Ротх ет ал., 2018, Пхисиол Бехав).Кагрилинтид такође може да појача ефекат засићења лептина, хормона који сигнализира енергетски статус тела.Лептин се лучи масним ткивом и везује се за лептинске рецепторе на неуронима хипоталамуса, инхибирајући орексигене неуроне и активирајући анорексигене неуроне.Кагрилинтид може повећати осетљивост лептинских рецептора и појачати лептином индуковану активацију трансдуктора сигнала и активатора транскрипције 3 (СТАТ3), транскрипционог фактора који посредује у ефектима лептина на експресију гена (Лутз ет ал., 2015, Фронт Ендоцринол (Лозана)) .Ови ефекти могу смањити унос хране и повећати потрошњу енергије, што доводи до губитка тежине.
Слика 2. Унос хране код пацова након субкутане примене Цагрилинтиде 23. (прилагођено из Крусе Т, Хансен ЈЛ, Дахл К, Сцхаффер Л, Сенсфусс У, Поулсен Ц, Сцхлеин М, Хансен АМК, Јеппесен ЦБ, Дорнонвилле де ла Цоур Ц, Цлаусен ТР, Јоханссон Е, Фулле С, Скиггебјерг РБ, Раун К. Развој цагрилинтида, аналога амилина дугог дејства Ј Мед Цхем. 2021, 12. август;64(15):11183-11194.)
Кагрилинтид може да регулише лучење инсулина и глукагона, два хормона који контролишу ниво глукозе у крви.Кагрилинтид може инхибирати лучење глукагона из алфа ћелија у панкреасу, што спречава прекомерну производњу глукозе у јетри.Глукагон је хормон који стимулише разградњу гликогена и синтезу глукозе у јетри, подижући ниво глукозе у крви.Кагрилинтид може потиснути секрецију глукагона везивањем за амилин рецепторе и калцитонин рецепторе на алфа ћелијама, који су повезани са инхибиторним Г протеинима који смањују нивое цикличног аденозин монофосфата (цАМП) и прилив калцијума.Кагрилинтид такође може да појача лучење инсулина из бета ћелија у панкреасу, што повећава узимање глукозе у мишићима и масном ткиву.Инсулин је хормон који промовише складиштење глукозе као гликогена у јетри и мишићима и претварање глукозе у масне киселине у масном ткиву, снижавајући ниво глукозе у крви.Кагрилинтид може да појача секрецију инсулина везивањем за амилинске рецепторе и калцитонин рецепторе на бета ћелијама, који су повезани са стимулативним Г протеинима који повећавају нивое цАМП и прилив калцијума.Ови ефекти могу смањити ниво глукозе у крви и побољшати осетљивост на инсулин, што може спречити или лечити дијабетес типа 2 (Крусе ет ал., 2021, Ј Мед Цхем; Дехестани ет ал., 2021, Ј Обес Метаб Синдр.).
Кагрилинтид такође може утицати на функцију остеобласта и остеокласта, две врсте ћелија које су укључене у формирање и ресорпцију костију.Остеобласти су одговорни за производњу новог коштаног матрикса, док су остеокласти одговорни за разбијање старог коштаног матрикса.Равнотежа између остеобласта и остеокласта одређује коштану масу и снагу.Кагрилинтид може стимулисати диференцијацију и активност остеобласта, што повећава формирање костију.Кагрилинтид се може везати за рецепторе амилина и калцитонин рецепторе на остеобластима, који активирају интрацелуларне сигналне путеве који промовишу пролиферацију остеобласта, преживљавање и синтезу матрикса (Цорнисх ет ал., 1996, Биоцхем Биопхис Рес Цоммун.).Кагрилинтид такође може повећати експресију остеокалцина, маркера сазревања и функције остеобласта (Цорнисх ет ал., 1996, Биоцхем Биопхис Рес Цоммун.).Кагрилинтид такође може инхибирати диференцијацију и активност остеокласта, што смањује ресорпцију костију.Кагрилинтид се може везати за амилинске рецепторе и калцитонин рецепторе на прекурсорима остеокласта, који инхибирају њихову фузију у зреле остеокласте (Цорнисх ет ал., 2015).Кагрилинтид такође може да смањи експресију киселе фосфатазе отпорне на тартарат (ТРАП), маркера активности остеокласта и ресорпције кости (Цорнисх ет ал., 2015, Бонекеи Реп.).Ови ефекти могу побољшати минералну густину костију и спречити или лечити остеопорозу, стање које карактерише ниска коштана маса и повећан ризик од прелома (Крусе ет ал., 2021; Дехестани ет ал., 2021, Ј Обес Метаб Синдр.)
